«Работа велась почти 30 лет»: кого спасет открытие лауреатов Нобелевки по медицине?

В 2025 году Нобелевскую премию по медицине присудили Мэри Брункоу, Фреду Рамсделлу и Шимону Сакагучи «за открытия, касающиеся периферической иммунной толерантности» Фото: © Claudio Bresciani / Keystone Press Agency / www.globallookpress.com

В чем суть открытия, за которое дали Нобелевку по физиологии и медицине?

В 2025 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили Мэри Брункоу, Фреду Рамсделлу и Шимону Сакагучи «за открытия, касающиеся периферической иммунной толерантности». На деле это действительно революционное открытие, расширившее саму концепцию работы иммунитета человека. В чем его суть?

Иммунитет считается одной из самых сложных систем организма человека — это огромный оркестр клеток, молекул, которые работают в непрерывном взаимодействии, клетки иммунной системы присутствуют во всех областях организма.

Есть также органы иммунной системы, которые делятся на центральные и периферические. К центральным органам относятся тимус (или вилочковая железа, которая находится в грудной клетке человека) и красный костный мозг. Довольно долго считалось, что только в тимусе и красном костном мозге происходит особый процесс «тренировки» клеток иммунитета, лимфоцитов. После созревания они смогут реагировать на чужеродные для организма белки. Лимфоциты также смогут распознавать собственные клетки организма, которые стали патологическими (например, у них сильно нарушена ДНК, клетка нежизнеспособная), или раковые клетки.

Вместе с тем — это очень важно — во время тренировки лимфоциты проверяют, будут ли они реагировать на белки здоровых клеток организма. Если какие-то лимфоциты так реагируют, то организм их «выбраковывает», уничтожает.

Долгое время считалось, что регулировка иммунитета на этом заканчивается: тренированные лимфоциты попадают в кровь и защищают организм, а лимфоциты, которые атаковали здоровые клетки организма, отбраковывались. Если процесс шел со сбоями и лимфоциты-агрессоры все же попадали в кровь, то возникали аутоиммунные заболевания, при которых иммунитет человека разворачивает борьбу против своих, здоровых клеток.

Но ученые, которые получили Нобелевскую премию, пришли к совершенно новому концепту контроля иммунитета! Причем работа велась почти 30 лет. Интересно, что первые данные получены в лаборатории при изучении особой группы мышей, у которых была острая аутоиммунная реакция, т. е. лимфоциты организма атаковали здоровые клетки тела. Когда методы лабораторной диагностики стали более точными, выяснилось, что виной тому является нарушение одного гена.

Примерно в это же время у людей тоже был описан особо редкий IPEX-синдром — аутоиммунное заболевание, при котором с детства вдруг наблюдается чрезмерно выраженная реакция иммунной системы против собственного организма. Процесс был очень похож на тот, который наблюдался в лаборатории у мышей. Выяснилось, что болезнь проявляется из-за мутации в одном гене FOXP3.

Работа Брункоу, Рамсделла и Сакагучи установила, что среди лимфоцитов есть особая группа клеток, которые управляются геном FOXP3. И они, в отличие от остальных, занимаются не активацией, а, наоборот, подавлением иммунитета. Такие лимфоциты назвали регуляторными.

Получается, что «настройка» лимфоцитов бывает не только центральная, в тимусе и красном костном мозге, но и периферическая: в процессе жизни подавлением иммунной реакции занимаются эти особые, регуляторные лимфоциты. Особое микроокружение способствует формированию в дальнейшем регуляторных клеток.

Почему это открытие важно?

Процесс «настройки» лимфоцитов в тимусе и костном мозге может сбоить, иногда лимфоциты, которые атакуют здоровые клетки тела, не уничтожаются. Они поступают в кровь и атакуют здоровые клетки, ткани, органы человека. Процесс называется аутоиммунитетом, т. е. иммунитетом против самого себя. Так развиваются аутоиммунные заболевания, их целый пласт — это и системная красная волчанка, и ревматоидный артрит, и рассеянный склероз и др. Считается, что такие болезни нельзя вылечить, их можно попробовать контролировать, подавляя активность клеток, с помощью препаратов.

Открытие регуляторных лимфоцитов дает возможность влиять на эти клетки с конкретными целями. Например, при аутоиммунном заболевании можно активизировать их, чтобы организм своими силами контролировал аутоиммунитет.

С другой стороны, бывает так, что работа регуляторных клеток нарушается в другую сторону. Данный феномен изучен при онкологии. Раковые клетки появляются в организме на регулярной основе, но это не приводит к заболеванию, потому что нормально функционирующий иммунитет их находит и вовремя уничтожает. Но если произошел сбой, клетка не уничтожилась, образовалась опухоль, то парадоксальным образом эти регуляторные клетки могут привлекаться в очаг, накапливаться в опухоли. Т. к. они выделяют вещества, тормозящие иммунитет, успокаивающие его, то ни собственный иммунитет, ни иммунотерапия не помогут в борьбе с раком. Но теперь мы знаем о регуляторных лимфоцитах и можем, например, попробовать подавить их активность, это повысит эффективность лечения онкологии.

Еще одна сфера, в которой может использоваться данное открытие, — трансплантация органов. Сегодня все пациенты с пересаженными органами получают терапию, которая снижает их иммунитет, чтобы орган не отторгался. Регуляторные клетки могут быть здесь использованы в плане формирования толерантности иммунитета к пересаженному органу.

Премия действительно заслуженно получена за труд, который задает новое направление в развитии науки и очень важные аспекты практического приложения в медицине.

Как может выглядеть лечение с помощью регуляторных лимфоцитов?

Потенциально работа с регуляторными клетками — это очень перспективное направление. Идея в том, чтобы использовать собственные физиологические механизмы для контроля над аутоиммунитетом. Дело в том, что даже у людей с аутоиммунными заболеваниями есть регуляторные лимфоциты, но в какой-то момент произошел сбой, эти клетки не сработали вовремя.

Но ситуацию можно «перепрограммировать». Например, в перспективе создать индивидуальный препарат на основе регуляторной клетки человека, которая контролирует реакцию лимфоцитов на конкретный белок и подавляет воспаление. Если размножить эти регуляторные клетки лабораторно и ввести их в организм человека, они будут физиологически подавлять активность лимфоцитов, атакующих здоровые ткани человека. Причем все остальные процессы иммунитета останутся прежними, речь идет о максимально персонифицированном лечении.

Как это может выглядеть? Человек, предположим, проходит процедуру фереза — его кровь прогоняется через особые инструменты, из нее выделяется часть Т-лимфоцитов, а все остальные клетки крови возвращаются обратно. Затем в лабораторных условиях среди Т-лимфоцитов находят регуляторные клетки, их размножают, модифицируют особый рецептор и снова вливают в пациента.

Да, это не завтрашний день, тем не менее ближайшая перспектива: в современной медицине не бывает очень быстрых исследовательских процессов. Мы должны убедиться в безопасности метода в лабораторных условиях, затем в безопасности на ограниченной группе здоровых людей, только потом запускается исследование при заболеваниях. Все эти стадии требуют времени, но благодаря нобелевским лауреатам у нас появился шанс на новые протоколы лечения.